Este thriller de grande suspense intelectual conta a história de quatro finalistas da Universidade de Princeton que descobrem alguns dos segredos que poderão ajudar a desvendar o Hypnerotomachia Poliphili, um texto do século XV escrito em várias línguas por um padre romano no ano de 1499. Os estudantes vão compreendendo a mensagem codificada em labirintos linguísticos e matemáticos que estão por detrás de dissertações sobre arte, zoologia, erotismo e fé, capazes de descodificar segredos de obras da época Renascentista. No entanto, ao aperceberem-se da magnitude da descoberta que estão prestes a fazer e que poderá tornar-se no maior achado histórico de sempre, descobrem também que há mais quem conheça o valor do tesouro em questão e que esteja disposto a matar pela sua posse.

A Regra de Quatro divide-se em dois momentos cruciais. Um primeiro, em que os leitores têm de decifrar cinco enigmas sequenciados de diferentes áreas do saber. E um segundo momento em que a mensagem está codificada nos quatro pontos cardiais que representam as coordenadas geográficas para chegar à cripta, procurada por muitos, onde se encontram peças de arte de valor incalculável. Através de uma escrita de grande qualidade criativa, o leitor fica envolvido num ambiente de genialidade, loucura, traição e assassínio, dominado por um magnetismo apenas comparável ao do próprio Hypnerotomachia Poliphili.