Preacher conta a história de Jesse Custer (nome que, não por acaso, tem as mesmas iniciais do que o de Jesus Cristo…) um pastor em crise de fé de Annville, uma pequena cidade texana, que durante um dos seus sermões é acidentalmente atingido por uma estranha energia vinda dos céus, Génesis, fruto do amor proibido entre um anjo e um demónio. Como resultado, a pequena igreja em que ele pregava é completamente destruída e todos os fiéis mortos. Só Custer sobrevive ao desastre. O pastor descobre que recebeu a dádiva da voz de Deus, o que faz com que qualquer pessoa obedeça ao que ele diz. Acompanhado por Tulip, a sua antiga namorada de gatilho fácil, e por Cassidy, um vampiro irlandês que gosta tanto de álcool como de sangue, Custer inicia uma viagem pelo continente americano em busca de Deus, perseguidos pelo Santo dos Assassinos, o mais implacável executor entre o Céu e o Inferno.